jueves, 26 de enero de 2012
Encontraron células madres en el ojo
Es conocida como epitelio pigmentario retiniano. Apoya a los fotorreceptores de la retina; sin ella, los fotorreceptores, y la visión, se pierden
Podrían utilizarse para tratar la degeneración macular
Un equipo de investigadores logró identificar células madre adultas del sistema nervioso central en la parte posterior del ojo.
Ahora, esta nueva investigación demuestra que el epitelio pigmentario retiniano (EPR), también alberga la capacidad de auto-renovación de células madre, que pueden producir cultivos de crecimiento activo bajo las condiciones adecuadas, y también pueden ser inducidas a formar otros tipos de células.
En el estudio, se colocó tejido tomado de EPR de cadáveres de 22 años de edad a cadáveres de 99 años de edad, en varias condiciones de cultivo.
Los investigadores observaron entonces una serie de condiciones de división celular -no todas las células de la EPR tienen este potencial regenerativo -aunque sí, al menos, un 10 por ciento de ellas.
Otros trabajos más detallados mostraron que estas células son pluripotentes, lo que significa que pueden formar diferentes tipos de células.
Otras implicaciones incluyen, por ejemplo, la capacidad de estas células para explicar enfermedades del ojo y su potencial para estimular la reparación controlada del ojo en millones de personas que sufren de degeneración macular relacionada con la edad.
Fuente: Agencia CTyS
Publicado en: http://www.rosario3.com/salud/noticias.aspx?idNot=105535
miércoles, 25 de enero de 2012
Las células madre embrionarias llegan a los primeros pacientes
Dos mujeres ciegas de EE.UU. reciben un tratamiento pionero
En un estudio que representa un hito en la investigación con células madre, dos mujeres ciegas de Estados Unidos se han convertido en las primeras pacientes del mundo en beneficiarse de un tratamiento basado en células embrionarias. Según resultados presentados ayer on line en la revista médica The Lancet, las pacientes han recuperado algo de visión y no han sufrido ningún efecto secundario relevante en los cuatro primeros meses después de recibir el tratamiento.
Los autores de la investigación reconocen que sólo dos pacientes y sólo cuatro meses de seguimiento no son suficientes para cantar victoria. Pero, si los beneficios se mantienen a largo plazo y se repiten en estudios más amplios, esperan que las células madre puedan convertirse en una terapia eficaz para frenar la causa de ceguera más común en los países desarrollados –la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) seca)
Descubiertas en 1998 las células madre embrionarias han alumbrado el campo de la medicina regenerativa, que aspira a crear tejidos sanos para sustituir a tejidos enfermos –por ejemplo, para curar la diabetes implantando tejidos productores de insulina–. Sin embargo, el uso de células embrionarias topó desde el principio con objeciones éticas por parte de sectores que identifican a los embriones con personas y con objeciones científicas por el riesgo de que las células derivadas de embriones pudieran originar tumores.
Tras haberse ensayado un tratamiento con células embrionarias con éxito en roedores, investigadores de la empresa Advanced Cell Technology y de la Universidad de California en Los Ángeles anunciaron ayer que han trasladado el avance a personas. El tratamiento se ha ensayado en dos enfermedades que afectan a la retina.
"El ojo es un órgano ideal para ensayar este tipo de terapia", explicó ayer Jordi Monés, especialista en DMAE y director del Institut de la Màcula i de la Retina ubicado en la clínica Teknon. El ojo tiene las ventajas de que podrían bastar pocas células para conseguir un tratamiento eficaz y de que es un órgano donde el riesgo de rechazo inmunitario parece ser bajo. Según Monés, "las células madre parecen tener un gran potencial para mejorar los tratamientos de las enfermedades de la retina".
Un estudio anterior liderado por la compañía estadounidense Geron había intentado tratar con células madre embrionarias a personas con lesiones medulares. Pero Geron anunció hace dos meses que abandonaba la investigación, por lo que el estudio presentado ahora es el primero que logra resultados alentadores con esta estrategia.
Las pacientes tratadas son una mujer con DMAE seca y otra con distrofia macular de Stargardt (la degeneración de la retina más común en edades tempranas). Las dos pacientes tenían la retina tan deteriorada que, pese a que podían percibir sombras, legalmente están consideradas como ciegas.
A partir de las células madre embrionarias, los investigadores han obtenido en el laboratorio un tipo de células propias de la retina y las han inyectado en las pacientes. Se las han inyectado sólo en un ojo para poder comparar los resultados con el otro ojo.
Los resultados indican que la enfermedad ha dejado de progresar en los ojos tratados de ambas pacientes, que han experimentado una ligera mejoría, aunque insuficiente para volver a ver con claridad. Dado que las enfermedades de ambas mujeres son degenerativas, "el próximo objetivo será tratar a los pacientes más pronto en el curso de la enfermedad", antes de que se produzca un deterioro grave de la retina, concluyen los investigadores en The Lancet.
Publicado en: http://www.lavanguardia.com/ciencia/20120124/54245781007/celulas-madre-embrionarias-primeros-pacientes.html
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domingo, 8 de enero de 2012
Sirolimús de uso ocular, seguro contra edema macular diabético
NUEVA YORK (Reuters Health)
- En un ensayo de Fase I, inyecciones subconjuntivales (SCJ) e intravítreas (IVT) de sirolimús para tratar el edema macular diabético fueron seguras y causaron una mínima exposición sistémica al fármaco.
El estudio, sobre 50 ojos, no halló niveles de toxicidad que limitaran las dosis y la mejor agudeza visual corregida (MAVC) y el espesor de la retina mejoraron con el tratamiento, según resumió el equipo de Pravin U. Dugel, de Retinal Consultants, en Arizona, Estados Unidos.
La fotocoagulación con láser es el tratamiento de primera elección para el edema macular diabético (EMD), que ocurre en hasta el 29 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 ó 2 durante por lo menos 20 años, escribe el equipo de Dugel en la revista Ophthalmology.
De todos modos, el tratamiento con láser puede causar complicaciones, como escotoma paracentral y expansión de la cicatriz causada por el láser.
Mientras se probaron varias terapias para el EMD, "ninguna fue superior al láser en ensayos clínicos grandes y controlados".
El sirolimus sistémico, con sus fuertes efectos inmunosupresores y antiproliferativos, se utiliza ocasionalmente para tratar la uveítis refractaria, pero con efectos adversos preocupantes.
En el nuevo estudio, los autores probaron una nueva fórmula de sirolimus desarrollada por MacuSight Inc. para uso ocular. La empresa de California financió el estudio, participó en todas sus etapas e intervino en la preparación del artículo final.
El equipo evaluó el uso de las inyecciones SCJ en un solo ojo de 25 pacientes con dosis de hasta 1.760 mcg y de las inyecciones IVT de hasta 352 mcg en el resto de los participantes.
La mayoría de los pacientes desarrolló hiperemia, hemorragia o edema de la conjuntiva, lo que los investigadores atribuyeron a la inyección más que al fármaco.
Dos pacientes del grupo tratado con las inyecciones SCJ tuvieron efectos adversos posiblemente asociados con el fármaco. Uno desarrollo un edema moderado en la conjuntiva que desapareció a los 24 días, mientras que el otro sufrió una reducción de la MAVC que se superó a los 45 días.
En el otro grupo, un paciente desarrolló iritis moderada, que desapareció a los 90 días con gotas oftálmicas de acetato de prednisolona al 1 por ciento.
Según la escala del Estudio del Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética, la agudeza visual promedio de los 50 pacientes aumentó 3 letras al séptimo día; 3,5 letras a los 14 días, y 4 letras a los 45 y 90 días. Ambos grupos mejoraron.
A los 14 días, se observó una reducción de 13 mcm del espesor del subcampo central. A los 90 días, la disminución alcanzó los 43,8 mcm.
"Estos resultados respaldan el desarrollo clínico continuo de la fórmula de sirolimus para pacientes con EMD y otras enfermedades oftalmológicas con una patogénesis en la que podría incluir la inhibición de la vía sensible al blanco de la rapamicina en mamíferos", concluye el equipo.
"Se espera que la seguridad y la potencial bioactividad del fármaco se conozcan mejor en estudios de Fase II", agregaron los autores.
FUENTE: Ophthalmology, enero del 2012
(Reuters)
Publicado en: http://noticias.lainformacion.com/salud/occidentales/sirolimus-de-uso-ocular-seguro-contra-edema-macular-diabetico_Z6gdKIckdEP6OYkRyRWq3/
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sábado, 7 de enero de 2012
Aflibercept para la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada
Aflibercept para la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada
La Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada afecta, según algunas estimaciones, a más de tres millones de personas en todo el mundo, siendo una de las principales causas de ceguera funcional en las sociedades desarrolladas con elevada esperanza de vida. La prevalencia de la enfermedad se duplica porcentualmente a partir de la sexta década de vida, en que afecta al 5% de la población. La maculopatía progresa mediante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) que desde la membrana coroides atraviesan el epitelio pigmentario de la retina, afectando finalmente a la mácula, donde se reciben los impulsos lumínicos que el cerebro procesa con elevada resolución.
El desarrollo de fármacos contra el VEGF (Vascular Epithelial Growing Factor), acrónimo bajo el que se designa un conjunto de péptidos estrechamente relacionados, responsables del desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, ha logrado frenar la progresión de la degeneración macular. El anticuerpo monoclonal Ranibizumab contra la isoforma VEGF-A se considera actualmente el tratamiento de elección.
Una nueva formulación galénica de Aflibercept (una compleja proteína de fusión), pendiente de comercialización (estudios fase III), denominada VEGF Trap-Eye, supondrá un avance en relación a Ranibizumab, al disminuir el número de inyecciones intravítreas, sin que ello suponga, previsiblemente, un incremento de la elevada carga presupuestaria asociada al tratamiento.
PALABRAS CLAVE.-
Degeneración macular, Aflibercetp, Ranibizumab, VEGF Trap-Eye, Regeneron Pharmaceuticals, maculopatía, angiogénesis.
INTRODUCCIÓN.-
Cuando usted ha comenzado a leer este artículo sus ojos se desplazan a lo largo de cada línea, aunque tal vez no sea consciente de ello. Intente fijar sus ojos en una palabra situada en el centro de cualquier línea del texto. Con los ojos fijos en esa palabra será capaz de leer el texto que se halle en un radio de unos 2cm aproximadamente, pero no las más alejadas. Será consciente de que existen palabras más allá de ese radio, pero no logrará verlas con la resolución que exige la lectura. Apenas el 1% de una imagen se recibe y procesa con alta resolución. El rápido movimiento de los ojos suple esta limitación. El área de interés (aquello que nuestro cerebro procesa con elevada resolución) se sitúa en una región del centro de la retina, que es la capa de células fotorreceptoras ubicada en la parte posterior del globo ocular (figura 1). Esta región, que hace factible la visión de alta resolución se denomina fóvea. La mácula es una pequeña área de la retina de unos 2mm de diámetro cuyo centro se sitúa en la fóvea.
El 99% restante de la retina se destina a la visión de baja resolución. La maculopatía y la degeneración posterior de esta pequeña área del centro de la retina lleva asociada una pérdida importante de agudeza visual. El resultado es la Degeneración Macular Asociada a la Edad, más conocida en la literatura científica por su acrónimo anglosajón: ARMD, Age-Related Macular Degeneration.
La luz penetra a través de la pupila, se focaliza en el cristalino, y activa las células fotorreceptoras de la retina (conos y bastones, en función de la forma de sus apéndices). Como todos recordamos, los bastones (o bastoncillos) se activan en condiciones de escasa iluminación, mientras los conos se activan con la luz intensa, siendo además responsables del discernimiento de los colores. Detrás de la retina se sitúa una lámina, denominada Epitelio Pigmentario de la Retina (nos referiremos en adelante por su acrónimo EPR), cuya trascendente función, de manera muy simplificada, es el drenaje de los subproductos del metabolismo de la retina. La degeneración macular asociada al envejecimiento va unido a una merma de las células del EPR, detectada mediante angiografía por fluoresceína. Entre el EPR y la membrana coroides existe, en condiciones normales, un espacio formado por proteínas extracelulares y polisacáridos, a la que se da el nombre de membrana de Bruch 1. En aproximadamente 1 de cada 10 pacientes con degeneración macular asociada al envejecimiento, se forman nuevos vasos sanguíneos que, partiendo de la coroides atraviesan el Epitelio Pigmentario de la Retina, llegando a la retina, causando un daño irreparable.
Durante el transcurso de la vida, las células del Epitelio Pigmentario de la Retina acumulan lipofuscina. Así mismo se forman drusas (depósitos cristalinos) debajo del Epitelio Pigmentario de la Retina. Tanto las drusas como la lipofuscina constituyen materiales de desecho provenientes de la degradación de los segmentos externos de las células fotorreceptoras de la retina. La maculopatía y la ulterior degeneración macular guardan relación con el aumento de drusas, que en ocasiones alcanzan suficiente tamaño para visualizarse con un oftalmoscopio.
Los estudios epidemiológicos han hecho posible establecer una sólida correlación entre Degeneración Macular con historia familiar de la enfermedad, tabaquismo y edad.
La prevalencia de la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada se duplica porcentualmente cada década de vida a partir de los 60 años, cuando se estima que afecta a un 5% aproximadamente de la población, si bien en sus inicios suele tener una incidencia mínima sobre la visión funcional.
Aspectos genéticos.-
La historia familiar de la enfermedad constituye un importante factor de riesgo, conclusión que deriva del hecho de que la concordancia entre gemelos mellizos (univitelinos) es del 100%, mientras en gemelos fraternales (bivitelinos) la concordancia es algo inferior al 50%. Los estudios genéticos se enfrentan a dos problemas: de una parte los miembros demasiado jóvenes no desarrollan la enfermedad; y, por otro lado, la edad a la que se manifiestan los síntomas da lugar a que muchas personas hayan fallecido por otras causas antes de desarrollarla.
Es por ello que los estudios genéticos se llevan a cabo en otros modelos de enfermedad, sobre todo en la distrofia macular de Stargardt; y en menor medida en la “drusa familiar dominante”, la “distrofia macular viteliforme” y la enfermedad de Sorby.
METODOLOGÍA.-
Se revisa la información disponible sobre la formulación galénica de Aflibercept para la degeneración macular, así como los ensayos clínicos fases I, II y III (estos últimos todavía en curso).
Se valora las posibles ventajas de VEGF Trap-Eye en relación con la farmacoterapia disponible en la actualidad.
Factor de Crecimiento del Epitelio Vascular.-
La literatura científica se refiere a él por su acrónimo en inglés VEGF [Vascular Epithelial Growing Factor]. En el resto del artículo me referiré a él como VEGF.
VEGF engloba a un conjunto de proteínas muy relacionadas, de las que las más importantes son: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D; así como los “factores de crecimiento plaquetario” isotipos 1 y 2. VEGF-A es la isoforma predominante.
En el ojo, los genes que codifican VEGF se expresan en diversas estirpes celulares, siendo las más importantes las siguientes: células del endotelio vascular, fibroblastos de la membrana coroidea, células del epitelio pigmentario de la retina y células inflamatorias que se acumulan en ambientes con baja tensión de oxígeno (condiciones de hipoxia).
Las concentraciones de VEGF en sangre son exiguas. La degeneración macular eleva las concentraciones de VEGF, tanto en animales con degeneración macular inducida experimentalmente (2,3), como en humanos con degeneración macular asociada a edad avanzada (4, 5, 6). Los antagonistas del receptor para VEGF inhiben la permeabilidad vascular y la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).
Angiogénesis.-
Dentro del concepto angiogénesis se incluyen diversos procesos (migración de células endoteliales, proteólisis extracelular y remodelación de los vasos sanguíneos), encaminados a la neovascularización. Se han identificado diversas sustancias (factores) que se hallan involucradas en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos: “Factor de crecimiento del epitelio vascular” (VEGF), mencionado en el epígrafe previo, [con cuatro isoformas, A, B. C y D], “factor de crecimiento transformante-ß” (TGFß), “factor de crecimiento de los fibroblastos” (FGF) y el “factor de crecimiento plaquetario” (PDGF).
El VEGF, referido a veces en la literatura científica como vasculotropina, es un péptido con capacidad de inducir la mitosis en las células del endotelio de vasos sanguíneos. Experimentos in vivo han mostrado que VEGF aumenta la permeabilidad vascular y la angiogénesis 7.
TGFß es una citoquina involucrada en la proliferación celular y la formación de nueva matriz extracelular 8.
FGF (Fibroblast Growing Factor) contribuye al proceso de neovascularización ocular (9, 10).
PDGF (Platelets Derived Growing Factor) es muy quimiotáctico hacia el Epitelio Pigmentario de la Retina 11, estimulando la proliferación vascular intraocular 12.
Las células del Epitelio Pigmentario de la Retina en cultivo sintetizan todos los factores de crecimiento antes mencionados 13.
Varias investigaciones recientes han mostrado un incremento de los niveles de VEGF, FGF y TGFß en membranas neovasculares extirpadas quirúrgicamente provenientes de ojos con Degeneración Macular asociada a Edad Avanzada 14. Pero no se ha logrado determinar, de modo indubitado, si estos factores desencadenan el proceso de neovascularización o son secundarios a la formación de nuevos vasos sanguíneos.
Consideraciones químico-galénicas.-
Aflibercept, cuando se formula para uso oftalmológico se denomina VEGF Trap-Eye. Ambos tienen idéntica estructura molecular, diferenciándose tanto en su galénica como en el grado de purificación.
Aflibercept (y su versión oftalmológica VEGF Trap-Eye) se fabrican a partir de células de ovario de hamster chino manipuladas para sintetizar masivamente la proteína de fusión (ver representación de su estructura). El preparado VEGF-Trap-Eye es sometido a mayor grado de purificación que Aflibercept (la versión para uso en oncología) debido a las exigencias de la inyección intraocular (intravítrea).
Además las dosis de las preparaciones para uso oncológico (Aflibercept) y oftalmológico (VEGF Trap-Eye) son muy distintas: con Aflibercept se prescribe a razón de 4mg/Kg, 2 semanas (o alternativamente: 6mg/Kg, 3 semanas), lo que corresponde a una dosis semanal de 2mg/Kg; mientras VEGF Trap-Eye se administra a una dosis de 2mg/mes, esto es la dosis oncológica es 280 veces superior a la dosis oftalmológica.
Los intentos de tratar la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada con la formulación intravenosa (Aflibercetp) no han dado resultados.
VEGF Trap-Eye 15 es una proteína de fusión de los dominios proteicos 2 y 3 de los VEGFR-1 y VEGFR-2 con el fragmento constante (FC) de la inmunoglobulina G (IgG) (VEGFR: Vascular Epithelial Growing Factor Receptor, es el receptor para la proteína de crecimiento del epitelio vascular, VEGF, de su acrónimo en inglés, Vascular Epithelial Growing Factor) (Figuras 2 y 3).
Desde un punto de vista funcional, VEGF Trap-Eye actúa como un sosia farmacológico para todas las isoenzimas del VEGF (A, B, C y D), uniéndose a su receptor (VEGFR) con más afinidad que los ligandos fisiológicos. Además, VEFG Trap-Eye también inhibe los factores de crecimiento placentario tipos 1 y 2 16.
Metabolismo.-
Siguiendo la administración sistémica, Aflibercept se elimina a través de dos vías: uniéndose de modo irreversible, con los receptores para el VEGF, lo que da lugar a un complejo inactivo; y formando un complejo con el receptor para el fragmento constante (FC) de la IgG que es parte de la compleja proteína de fusión que es el VEGF Trap-Eye. Este segundo mecanismo de eliminación es el mismo por el que se metabolizan los anticuerpos.
No hay datos acerca de la vida media de eliminación (T½) intravítrea del VEGF Trap-Eye (la formulación oftalmológica de Aflibercept), si bien experimentos en primates han estimado una T½ de Ranibizumab (otro antagonista del VEGF) de aproximadamente 3 días 17.
El aclaramiento de Aflibercept desde la circulación sistémica (tras administración intravenosa) es muy rápido, resultado de su unión con el VEGF circulante, en el rango picomolar de concentraciones de Aflibercept 18.
Consideraciones acerca de la industria farmacéutica 19.-
VEGF Trap-Eye supondrá para su fabricante, Regeneron Pharmaceuticals, una importante fuente de ingresos, tras varios fracasos durante los últimos 21 años, siendo el más significativo el desarrollo de tratamientos para la enfermedad de Lou Gehrig 40.
Tras muchos años de investigación, Regeneron consiguió su primera autorización por parte de la FDA norteamericana con su fármaco Arcalyst® (Rilonacept) para el tratamiento de una extraña enfermedad denominada “síndrome periódico asociado con criopirina”. Las ventas con Arcalyst® durante los primeros nueve meses de 2011 han sido de 14 millones de $.
Según estimaciones financieras, las ventas con Eylea® (nombre registrado de VEGF Trap-Eye) se prevé alcancen cientos de millones de dólares, valoración que se ha realizado teniendo en cuenta que Genentech (la empresa biotecnológica perteneciente a Roche) facturó con Lucentis® (Ranibizumab) 1,5 billones de dólares durante el último ejercicio fiscal.
Regeneron Pharmaceuticals tiene actualmente otras dos solicitudes pendientes de aprobación por la FDA norteamericana: Zaltrap® (Aflibercept) – el mismo principio activo que VEGF Trap-Eye – pero para el tratamiento del cáncer colorrectal; y Arcalyst® (Rilonacept), antes citado, pero esta vez para el tratamiento de la artritis de origen gotoso.
RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS.-
Estudios clínicos fase I.-
Un primer estudio 20 planteó usar la formulación intravenosa (Aflibercept) para el tratamiento de la degeneración macular asociada a edad. El estudio, que siguió los presupuestos habituales (distribución aleatoria de pacientes, doble-ocultación, controlado frente a placebo) solo se pudo concluir en 25 pacientes, debido al desarrollo de toxicidad dosis-dependiente. Se desarrolló hipertensión en un paciente; y proteinuria en otro. No obstante, se logró poner en evidencia que la disminución del grosor de la retina guardaba relación con la dosis administrada.
El estudio fase I más importante fue el conocido por el acrónimo CLEAR-IT-1 (CLinical Evaluation of anti-Angiogenesis in the Retina Item-1), que fue desarrollado en dos fases. Los objetivos del ensayo CLEAR-IT-1 eran estudiar la seguridad, tolerancia y actividad biológica de la formulación galénica VEGF Trap-Eye. Téngase en cuenta que es un estudio fase I.
En la primera parte del estudio CLEAR-IT-1 21 se involucró a 21 pacientes, valorándose la seguridad y el grosor de la fóvea ocular (mediante la tomografía de coherencia ocular, OCT). Siguiendo una inyección intravítrea, la evaluación se llevó a cabo una vez transcurridas 6 semanas. En el 95% de los pacientes, la agudeza visual corregida se mantuvo o mejoró =3 líneas 22; y el grosor de la fóvea disminuyó de manera discernible 23. No se notificaron efectos adversos oftalmológicos ni sistémicos.
En la segunda parte del estudio CLEAR-IT-1 24 se distribuyeron, de manera aleatoria, en dos grupos a un total de 30 pacientes, administrándose VEGF Trap-Eye por vía intravítrea en dosis de 0,5mg (1er grupo) y 4mg (2º grupo). La evaluación de los pacientes se llevó a cabo transcurridas 8 semanas desde la inyección (esto es, 2 semanas más tarde que en la primera parte del estudio CLEAR-IT-1). Las conclusiones más significativas fueron las siguientes: transcurridas 8 semanas desde la inyección intravítrea de VEGF Trap-Eye, la disminución del grosor de la retina fue de 63,7mcm (brazo del estudio con la dosis de 0,5mg) versus 175mcg (brazo del estudio que fue tratado con 4mg); de los 24 pacientes que concluyeron el ensayo, 11 de los 12 que fueron tratados con la dosis de 0,5mg precisaron una nueva dosis a los 64 días de la primera, en relación con 4 de los 12 pacientes que recibieron la dosis de 4mg (2ª dosis a los 69 días, como promedio).
VEGF Trap-Eye se ha ensayado en 5 pacientes con edema macular de tipo diabético 25. A pesar de que el número de pacientes no permite extrapolar los resultados, se observó una disminución del grosor de la mácula de 79mcm (promedio), determinado por tomografía de coherencia ocular; así como una mejora temporal de la agudeza visual.
Estudios clínicos fase II.-
El estudio en fase I (CLEAR-IT-1) continuó con otro ensayo clínico en fase II (CLEAR-IT-2) 26, en el cual 157 pacientes (edad promedio: 78,2 años) fueron distribuidos de manera aleatoria en varios grupos de tratamiento. Este estudio (CLEAR-IT-2) fue multicéntrico y prospectivo. Su objetivo era determinar las dosis y la frecuencia de administración. Se establecieron 5 grupos de tratamiento:
VEGF Trap-Eye: 0,5mg / mes, durante un trimestre (total: 3 dosis)
VEGF Trap-Eye: 2,0mg / mes, durante un trimestre (total: 3 dosis)
VEGF Trap-Eye: 0,5mg/trimestre (total: 2 dosis, semana 0 y 12ª)
VEGF Trap-Eye: 2,0mg/trimestre (total: 2 dosis, semana 0 y 12ª)
VEGF Trap-Eye: 4,0mg/trimestre (total: 2 dosis, semana 0 y 12ª)
Terminada esta primera fase, todos los pacientes continuaban su tratamiento según criterio “si precisa” (p r n: pro re nata), a la dosis habitual. Los criterios para re-tratamiento incluían los siguientes:
Aumento del grosor de la retina =100mcm (determinado por tomografía de coherencia ocular).
Pérdida de =5 letras unido a derrame (determinado por tomografía de coherencia ocular).
Desarrollo de nueva revascularización y/o hemorragia de la retina.
Resultados:
Los pacientes de los dos primeros grupos (dosis mensuales de 2,0mg y 0,5mg) lograron una mejora de agudeza visual de 9,0 (p<0,0001) y 5,4 (p<0,085) según puntuación de ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study), con una ganancia =15 letras ETDRS en el 29% y 19% de los pacientes (dosis de 2,0mg y 0,5mg, respectivamente).
Transcurrido el primer trimestre (donde los grupos 1 y 2 recibían inyecciones mensuales), los pacientes del grupo 1 (0,5mg) precisaron 2,5 inyecciones más (promedio); mientras que los del grupo 2 (2,0mg) requirieron como promedio 1,6 inyecciones.
El tiempo promedio para la primera re-inyección fue de 110 días. El 19% de los pacientes no precisó más inyecciones al cabo de casi un año (a la semana quincuagésimo segunda).
La disminución del grosor de la retina determinado por OCT en la semana quincuagésimo segunda, en relación al valor basal (antes de iniciarse el estudio) fue en los dos primeros grupos de tratamiento de: 143mcm (p<0,0001) en el grupo de 2,0mg, y de 125mcm (p<0,0001) en el grupo de 0,5mg.
Los pacientes de los grupos 3, 4 y 5 (que recibieron inyecciones trimestrales) obtuvieron también resultados favorables, pero no comparables con los grupos 1 y 2, con administraciones mensuales al principio del tratamiento.
Estudios clínicos fase III.-
Se ha planteado un estudio clínico en dos fases, denominado VIEW (VEGF Trap Investigation of Efficacy and safety in Wet age-related macular degeneration) 27. En la primera fase del estudio (VIEW-1) se han incluido 1.200 pacientes de Estados Unidos y Canadá. El estudio se ha planteado bajo criterios de “no-inferioridad” frente a Ranibizumab (Lucentis®). Incluye dos grupos de tratamiento con VEGF Trap-Eye y un grupo control:
1er grupo: 0,5mg / 4 semanas
2º grupo: 2,0mg/ 4 semanas, hasta totalizar 3 dosis; seguido por 2,0mg/2 meses
grupo control: Ranibizumab (Lucentis®): 0,5mg/ 4 semanas.
Tras el primer año de seguimiento, los pacientes entran en un segundo año de tratamiento según criterios p r n (si precisa).
El segundo estudio (VIEW-2) tiene un diseño similar, pero incluye a pacientes de Europa, Japón, algunos países del Pacífico y Sudamérica.
En ambos estudios (VIEW-1 y VIEW-2) el punto de evaluación será el mantenimiento de la visión en la semana quincuagésimo segunda, definiendo “mantenimiento de la visión” como una pérdida < 15 según criterio ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study).
Se puede seguir el estado de estos estudios en la página web: www.ClinicalTrials.gov
Información preliminar sobre tolerancia del VEGF Trap-Eye.-
La información disponible procede del ensayo clínico fase II CLEAR-IT2, antes comentado (ver Estudios clínicos fase II). Los que se han notificado hasta el momento, junto con su incidencia en términos porcentuales son los siguientes 28:
Hemorragia de la conjuntiva: 38,2%
Elevación transitoria de la presión intraocular: 18,5%
Problemas de refracción: 15,9%
Hemorragia de la retina: 14,6%
Pérdida de agudeza visual (a criterio del paciente, por lo tanto subjetiva): 13,4%
Desprendimiento del vítreo: 11,5%
Dolor ocular: 9,6%
DISCUSIÓN
Pegabtanib fue el primer fármaco que abrió la senda del tratamiento farmacológico de la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada. Se trata de un aptámero de ARN para la isoforma VEGF-165 29, cuya influencia en la angiogénesis, que convierte la maculopatía en degeneración macular, es, hoy se sabe, bastante limitada. Este hecho, unido a la aparición de mejores opciones terapéuticas, ha conducido a su retirada en numerosos países.
Bevacizumab (Avastin®) está indicado en la terapia oncológica, si bien una revisión de su eficacia en el tratamiento del cáncer de mama ha conducido a su retirada en algunos países. Su empleo por vía sistémica para el tratamiento de la Degeneración Macular se desechó debido a los efectos adversos. Su empleo por vía intravítrea 30 no está autorizado, si bien algunos oftalmólogos lo usan por razones estrictamente económicas, dado que la alternativa disponible cuando se redacta este artículo (diciembre, 2011) es Ranibizumab, mucho más costoso. Ambos anticuerpos monoclonales (Bevacizumab y Ranibizumab) han sido desarrollados por Genentech, perteneciente a la multinacional farmacéutica Roche Ltd.
La FDA (Food and Drug Administration) norteamericana autorizó en el año 2006 Ranibizumab (Lucentis®) para el tratamiento de las dos formas de Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada, la forma húmeda (exudativa) y la forma seca (no exudativa). La decisión de la FDA se basó en los resultados de dos estudios clínicos fundamentales (“pivotales” en el argot estadístico): MARINA 31 y ANCHOR 32. Ranibizumab es un anticuerpo monoclonal (el sufijo –mab, del inglés: monoclonal antibody) con elevada afinidad por el isotipo VEGF-A.
Se han llevado a cabo varios estudios clínicos para valorar la eficacia de Ranibizumab espaciando las inyecciones intravítreas más allá de un mes, tras un período inicial de tratamiento mensual durante el primer trimestre. Los dos estudios más importantes, conocidos con los acrónimos PIER y PrONTO, han llegado a la siguiente conclusión: si bien la administración trimestral (estudio PIER) o p r n (pro re nata) (estudio PrONTO) resultan eficaces para el paciente (determinadas por tomografía de coherencia ocular, angiografía por fluoresceína o valorando el número de líneas que el paciente deja de leer), los resultados de una administración menos frecuente que la mensual dan lugar a resultados relativamente pobres.
Así pues, la investigación de nuevos medicamentos para la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada va dirigida a obtener fármacos más eficaces y con duración de acción más prolongada. Una de las líneas de investigación más prometedoras es interferir con la ruta de señalización celular 33 que se activa tras la unión de VEGF con su receptor (VEGFR). Vatalanib ha completado los ensayos clínicos fase I y II 34. Su indicación se prevé como tratamiento adyuvante a la terapia fotodinámica y Ranibizumab. Otros productos: Pazopanib 35 y TG100801 36 interfieren con la tirosina-quinasa (una trascendental ruta de señalización celular). Estos productos se encuentran en el estadio de ensayos clínicos fase II.
Todavía más: una novedosa técnica usa la técnica del ARN de interferencia 37. Bevasiranib, es un fragmento de ARNs,i (ARN de interferencia silente) que “silencia” el ARN maduro que actúa como patrón para la síntesis de diversos factores angiogénicos. Los ensayos clínicos en las fases I y II resultaron estimulantes 38; pero el ensayo clínico fase III fue interrumpido (marzo, 2009) porque no se logró determinar un “punto final” del estudio.
Finalmente (por ahora) un nuevo producto que, mediante un vector (un adenovirus) liberaría un inhibidor del gen que codifica PEDF (Pigment Epithelium-Derived Factor), un poderoso péptido represor de la angiogénesis. Este sofisticado producto acaba de concluir los ensayos clínicos fase I 39.
El abordaje terapéutico de la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada con medicamentos contra el Factor de Crecimiento del Epitelio Vascular (fármacos anti-VEGF) ha representado un notable paso adelante en la farmacología, en términos de eficacia y seguridad.
Los estudios clínicos MARINA y ANCHOR han mostrado, sin lugar a dudas, que Ranibizumab (Lucentis®), administrado con periodicidad mensual, logra detener la degeneración de la mácula en alrededor del 94% de los pacientes; observándose una mejoría subjetiva (aumento de líneas de lectura) en casi un 40% de ellos.
Como he comentado bajo el epígrafe anterior, los estudios PIER y PrONTO han puesto en evidencia que los resultados con Ranibizumab administrado con una frecuencia superior a la mensual, consigue resultados relativamente pobres.
La preparación oftalmológica de Aflibercept denominada VEGF Trap-Eye, patentada con el nombre de fantasía de Eylea®, muestra una afinidad superior por VEGF-A que otros medicamentos anti-VEGF (Bevacizumab y Ranibizumab), bloqueando también los “Factores de Crecimiento Placentario” 1 y 2.
VEGF Trap-Eye, será probablemente aceptado en la práctica clínica si consigue una posología más cómoda de tratamiento, una vez superada la fase inicial de inyecciones mensuales; y si el precio no es superior a Ranibizumab (Lucentis®). Los primeros resultados parecen confirmarlo. Y el fabricante, Regeneron Pharmaceuticals, se ha comprometido a que su precio de venta no sea superior al que, a fecha de hoy, es el fármaco “princeps” para el tratamiento de la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada.
Publicado en: http://www.info-farmacia.com/ultimas-publicaciones/afliberceptparaladegeneracionmacularasociadaaedadavanzada
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La Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada afecta, según algunas estimaciones, a más de tres millones de personas en todo el mundo, siendo una de las principales causas de ceguera funcional en las sociedades desarrolladas con elevada esperanza de vida. La prevalencia de la enfermedad se duplica porcentualmente a partir de la sexta década de vida, en que afecta al 5% de la población. La maculopatía progresa mediante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) que desde la membrana coroides atraviesan el epitelio pigmentario de la retina, afectando finalmente a la mácula, donde se reciben los impulsos lumínicos que el cerebro procesa con elevada resolución.
El desarrollo de fármacos contra el VEGF (Vascular Epithelial Growing Factor), acrónimo bajo el que se designa un conjunto de péptidos estrechamente relacionados, responsables del desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, ha logrado frenar la progresión de la degeneración macular. El anticuerpo monoclonal Ranibizumab contra la isoforma VEGF-A se considera actualmente el tratamiento de elección.
Una nueva formulación galénica de Aflibercept (una compleja proteína de fusión), pendiente de comercialización (estudios fase III), denominada VEGF Trap-Eye, supondrá un avance en relación a Ranibizumab, al disminuir el número de inyecciones intravítreas, sin que ello suponga, previsiblemente, un incremento de la elevada carga presupuestaria asociada al tratamiento.
PALABRAS CLAVE.-
Degeneración macular, Aflibercetp, Ranibizumab, VEGF Trap-Eye, Regeneron Pharmaceuticals, maculopatía, angiogénesis.
INTRODUCCIÓN.-
Cuando usted ha comenzado a leer este artículo sus ojos se desplazan a lo largo de cada línea, aunque tal vez no sea consciente de ello. Intente fijar sus ojos en una palabra situada en el centro de cualquier línea del texto. Con los ojos fijos en esa palabra será capaz de leer el texto que se halle en un radio de unos 2cm aproximadamente, pero no las más alejadas. Será consciente de que existen palabras más allá de ese radio, pero no logrará verlas con la resolución que exige la lectura. Apenas el 1% de una imagen se recibe y procesa con alta resolución. El rápido movimiento de los ojos suple esta limitación. El área de interés (aquello que nuestro cerebro procesa con elevada resolución) se sitúa en una región del centro de la retina, que es la capa de células fotorreceptoras ubicada en la parte posterior del globo ocular (figura 1). Esta región, que hace factible la visión de alta resolución se denomina fóvea. La mácula es una pequeña área de la retina de unos 2mm de diámetro cuyo centro se sitúa en la fóvea.
El 99% restante de la retina se destina a la visión de baja resolución. La maculopatía y la degeneración posterior de esta pequeña área del centro de la retina lleva asociada una pérdida importante de agudeza visual. El resultado es la Degeneración Macular Asociada a la Edad, más conocida en la literatura científica por su acrónimo anglosajón: ARMD, Age-Related Macular Degeneration.
La luz penetra a través de la pupila, se focaliza en el cristalino, y activa las células fotorreceptoras de la retina (conos y bastones, en función de la forma de sus apéndices). Como todos recordamos, los bastones (o bastoncillos) se activan en condiciones de escasa iluminación, mientras los conos se activan con la luz intensa, siendo además responsables del discernimiento de los colores. Detrás de la retina se sitúa una lámina, denominada Epitelio Pigmentario de la Retina (nos referiremos en adelante por su acrónimo EPR), cuya trascendente función, de manera muy simplificada, es el drenaje de los subproductos del metabolismo de la retina. La degeneración macular asociada al envejecimiento va unido a una merma de las células del EPR, detectada mediante angiografía por fluoresceína. Entre el EPR y la membrana coroides existe, en condiciones normales, un espacio formado por proteínas extracelulares y polisacáridos, a la que se da el nombre de membrana de Bruch 1. En aproximadamente 1 de cada 10 pacientes con degeneración macular asociada al envejecimiento, se forman nuevos vasos sanguíneos que, partiendo de la coroides atraviesan el Epitelio Pigmentario de la Retina, llegando a la retina, causando un daño irreparable.
Durante el transcurso de la vida, las células del Epitelio Pigmentario de la Retina acumulan lipofuscina. Así mismo se forman drusas (depósitos cristalinos) debajo del Epitelio Pigmentario de la Retina. Tanto las drusas como la lipofuscina constituyen materiales de desecho provenientes de la degradación de los segmentos externos de las células fotorreceptoras de la retina. La maculopatía y la ulterior degeneración macular guardan relación con el aumento de drusas, que en ocasiones alcanzan suficiente tamaño para visualizarse con un oftalmoscopio.
Los estudios epidemiológicos han hecho posible establecer una sólida correlación entre Degeneración Macular con historia familiar de la enfermedad, tabaquismo y edad.
La prevalencia de la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada se duplica porcentualmente cada década de vida a partir de los 60 años, cuando se estima que afecta a un 5% aproximadamente de la población, si bien en sus inicios suele tener una incidencia mínima sobre la visión funcional.
Aspectos genéticos.-
La historia familiar de la enfermedad constituye un importante factor de riesgo, conclusión que deriva del hecho de que la concordancia entre gemelos mellizos (univitelinos) es del 100%, mientras en gemelos fraternales (bivitelinos) la concordancia es algo inferior al 50%. Los estudios genéticos se enfrentan a dos problemas: de una parte los miembros demasiado jóvenes no desarrollan la enfermedad; y, por otro lado, la edad a la que se manifiestan los síntomas da lugar a que muchas personas hayan fallecido por otras causas antes de desarrollarla.
Es por ello que los estudios genéticos se llevan a cabo en otros modelos de enfermedad, sobre todo en la distrofia macular de Stargardt; y en menor medida en la “drusa familiar dominante”, la “distrofia macular viteliforme” y la enfermedad de Sorby.
METODOLOGÍA.-
Se revisa la información disponible sobre la formulación galénica de Aflibercept para la degeneración macular, así como los ensayos clínicos fases I, II y III (estos últimos todavía en curso).
Se valora las posibles ventajas de VEGF Trap-Eye en relación con la farmacoterapia disponible en la actualidad.
Factor de Crecimiento del Epitelio Vascular.-
La literatura científica se refiere a él por su acrónimo en inglés VEGF [Vascular Epithelial Growing Factor]. En el resto del artículo me referiré a él como VEGF.
VEGF engloba a un conjunto de proteínas muy relacionadas, de las que las más importantes son: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D; así como los “factores de crecimiento plaquetario” isotipos 1 y 2. VEGF-A es la isoforma predominante.
En el ojo, los genes que codifican VEGF se expresan en diversas estirpes celulares, siendo las más importantes las siguientes: células del endotelio vascular, fibroblastos de la membrana coroidea, células del epitelio pigmentario de la retina y células inflamatorias que se acumulan en ambientes con baja tensión de oxígeno (condiciones de hipoxia).
Las concentraciones de VEGF en sangre son exiguas. La degeneración macular eleva las concentraciones de VEGF, tanto en animales con degeneración macular inducida experimentalmente (2,3), como en humanos con degeneración macular asociada a edad avanzada (4, 5, 6). Los antagonistas del receptor para VEGF inhiben la permeabilidad vascular y la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).
Angiogénesis.-
Dentro del concepto angiogénesis se incluyen diversos procesos (migración de células endoteliales, proteólisis extracelular y remodelación de los vasos sanguíneos), encaminados a la neovascularización. Se han identificado diversas sustancias (factores) que se hallan involucradas en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos: “Factor de crecimiento del epitelio vascular” (VEGF), mencionado en el epígrafe previo, [con cuatro isoformas, A, B. C y D], “factor de crecimiento transformante-ß” (TGFß), “factor de crecimiento de los fibroblastos” (FGF) y el “factor de crecimiento plaquetario” (PDGF).
El VEGF, referido a veces en la literatura científica como vasculotropina, es un péptido con capacidad de inducir la mitosis en las células del endotelio de vasos sanguíneos. Experimentos in vivo han mostrado que VEGF aumenta la permeabilidad vascular y la angiogénesis 7.
TGFß es una citoquina involucrada en la proliferación celular y la formación de nueva matriz extracelular 8.
FGF (Fibroblast Growing Factor) contribuye al proceso de neovascularización ocular (9, 10).
PDGF (Platelets Derived Growing Factor) es muy quimiotáctico hacia el Epitelio Pigmentario de la Retina 11, estimulando la proliferación vascular intraocular 12.
Las células del Epitelio Pigmentario de la Retina en cultivo sintetizan todos los factores de crecimiento antes mencionados 13.
Varias investigaciones recientes han mostrado un incremento de los niveles de VEGF, FGF y TGFß en membranas neovasculares extirpadas quirúrgicamente provenientes de ojos con Degeneración Macular asociada a Edad Avanzada 14. Pero no se ha logrado determinar, de modo indubitado, si estos factores desencadenan el proceso de neovascularización o son secundarios a la formación de nuevos vasos sanguíneos.
Consideraciones químico-galénicas.-
Aflibercept, cuando se formula para uso oftalmológico se denomina VEGF Trap-Eye. Ambos tienen idéntica estructura molecular, diferenciándose tanto en su galénica como en el grado de purificación.
Aflibercept (y su versión oftalmológica VEGF Trap-Eye) se fabrican a partir de células de ovario de hamster chino manipuladas para sintetizar masivamente la proteína de fusión (ver representación de su estructura). El preparado VEGF-Trap-Eye es sometido a mayor grado de purificación que Aflibercept (la versión para uso en oncología) debido a las exigencias de la inyección intraocular (intravítrea).
Además las dosis de las preparaciones para uso oncológico (Aflibercept) y oftalmológico (VEGF Trap-Eye) son muy distintas: con Aflibercept se prescribe a razón de 4mg/Kg, 2 semanas (o alternativamente: 6mg/Kg, 3 semanas), lo que corresponde a una dosis semanal de 2mg/Kg; mientras VEGF Trap-Eye se administra a una dosis de 2mg/mes, esto es la dosis oncológica es 280 veces superior a la dosis oftalmológica.
Los intentos de tratar la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada con la formulación intravenosa (Aflibercetp) no han dado resultados.
VEGF Trap-Eye 15 es una proteína de fusión de los dominios proteicos 2 y 3 de los VEGFR-1 y VEGFR-2 con el fragmento constante (FC) de la inmunoglobulina G (IgG) (VEGFR: Vascular Epithelial Growing Factor Receptor, es el receptor para la proteína de crecimiento del epitelio vascular, VEGF, de su acrónimo en inglés, Vascular Epithelial Growing Factor) (Figuras 2 y 3).
Desde un punto de vista funcional, VEGF Trap-Eye actúa como un sosia farmacológico para todas las isoenzimas del VEGF (A, B, C y D), uniéndose a su receptor (VEGFR) con más afinidad que los ligandos fisiológicos. Además, VEFG Trap-Eye también inhibe los factores de crecimiento placentario tipos 1 y 2 16.
Metabolismo.-
Siguiendo la administración sistémica, Aflibercept se elimina a través de dos vías: uniéndose de modo irreversible, con los receptores para el VEGF, lo que da lugar a un complejo inactivo; y formando un complejo con el receptor para el fragmento constante (FC) de la IgG que es parte de la compleja proteína de fusión que es el VEGF Trap-Eye. Este segundo mecanismo de eliminación es el mismo por el que se metabolizan los anticuerpos.
No hay datos acerca de la vida media de eliminación (T½) intravítrea del VEGF Trap-Eye (la formulación oftalmológica de Aflibercept), si bien experimentos en primates han estimado una T½ de Ranibizumab (otro antagonista del VEGF) de aproximadamente 3 días 17.
El aclaramiento de Aflibercept desde la circulación sistémica (tras administración intravenosa) es muy rápido, resultado de su unión con el VEGF circulante, en el rango picomolar de concentraciones de Aflibercept 18.
Consideraciones acerca de la industria farmacéutica 19.-
VEGF Trap-Eye supondrá para su fabricante, Regeneron Pharmaceuticals, una importante fuente de ingresos, tras varios fracasos durante los últimos 21 años, siendo el más significativo el desarrollo de tratamientos para la enfermedad de Lou Gehrig 40.
Tras muchos años de investigación, Regeneron consiguió su primera autorización por parte de la FDA norteamericana con su fármaco Arcalyst® (Rilonacept) para el tratamiento de una extraña enfermedad denominada “síndrome periódico asociado con criopirina”. Las ventas con Arcalyst® durante los primeros nueve meses de 2011 han sido de 14 millones de $.
Según estimaciones financieras, las ventas con Eylea® (nombre registrado de VEGF Trap-Eye) se prevé alcancen cientos de millones de dólares, valoración que se ha realizado teniendo en cuenta que Genentech (la empresa biotecnológica perteneciente a Roche) facturó con Lucentis® (Ranibizumab) 1,5 billones de dólares durante el último ejercicio fiscal.
Regeneron Pharmaceuticals tiene actualmente otras dos solicitudes pendientes de aprobación por la FDA norteamericana: Zaltrap® (Aflibercept) – el mismo principio activo que VEGF Trap-Eye – pero para el tratamiento del cáncer colorrectal; y Arcalyst® (Rilonacept), antes citado, pero esta vez para el tratamiento de la artritis de origen gotoso.
RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS.-
Estudios clínicos fase I.-
Un primer estudio 20 planteó usar la formulación intravenosa (Aflibercept) para el tratamiento de la degeneración macular asociada a edad. El estudio, que siguió los presupuestos habituales (distribución aleatoria de pacientes, doble-ocultación, controlado frente a placebo) solo se pudo concluir en 25 pacientes, debido al desarrollo de toxicidad dosis-dependiente. Se desarrolló hipertensión en un paciente; y proteinuria en otro. No obstante, se logró poner en evidencia que la disminución del grosor de la retina guardaba relación con la dosis administrada.
El estudio fase I más importante fue el conocido por el acrónimo CLEAR-IT-1 (CLinical Evaluation of anti-Angiogenesis in the Retina Item-1), que fue desarrollado en dos fases. Los objetivos del ensayo CLEAR-IT-1 eran estudiar la seguridad, tolerancia y actividad biológica de la formulación galénica VEGF Trap-Eye. Téngase en cuenta que es un estudio fase I.
En la primera parte del estudio CLEAR-IT-1 21 se involucró a 21 pacientes, valorándose la seguridad y el grosor de la fóvea ocular (mediante la tomografía de coherencia ocular, OCT). Siguiendo una inyección intravítrea, la evaluación se llevó a cabo una vez transcurridas 6 semanas. En el 95% de los pacientes, la agudeza visual corregida se mantuvo o mejoró =3 líneas 22; y el grosor de la fóvea disminuyó de manera discernible 23. No se notificaron efectos adversos oftalmológicos ni sistémicos.
En la segunda parte del estudio CLEAR-IT-1 24 se distribuyeron, de manera aleatoria, en dos grupos a un total de 30 pacientes, administrándose VEGF Trap-Eye por vía intravítrea en dosis de 0,5mg (1er grupo) y 4mg (2º grupo). La evaluación de los pacientes se llevó a cabo transcurridas 8 semanas desde la inyección (esto es, 2 semanas más tarde que en la primera parte del estudio CLEAR-IT-1). Las conclusiones más significativas fueron las siguientes: transcurridas 8 semanas desde la inyección intravítrea de VEGF Trap-Eye, la disminución del grosor de la retina fue de 63,7mcm (brazo del estudio con la dosis de 0,5mg) versus 175mcg (brazo del estudio que fue tratado con 4mg); de los 24 pacientes que concluyeron el ensayo, 11 de los 12 que fueron tratados con la dosis de 0,5mg precisaron una nueva dosis a los 64 días de la primera, en relación con 4 de los 12 pacientes que recibieron la dosis de 4mg (2ª dosis a los 69 días, como promedio).
VEGF Trap-Eye se ha ensayado en 5 pacientes con edema macular de tipo diabético 25. A pesar de que el número de pacientes no permite extrapolar los resultados, se observó una disminución del grosor de la mácula de 79mcm (promedio), determinado por tomografía de coherencia ocular; así como una mejora temporal de la agudeza visual.
Estudios clínicos fase II.-
El estudio en fase I (CLEAR-IT-1) continuó con otro ensayo clínico en fase II (CLEAR-IT-2) 26, en el cual 157 pacientes (edad promedio: 78,2 años) fueron distribuidos de manera aleatoria en varios grupos de tratamiento. Este estudio (CLEAR-IT-2) fue multicéntrico y prospectivo. Su objetivo era determinar las dosis y la frecuencia de administración. Se establecieron 5 grupos de tratamiento:
VEGF Trap-Eye: 0,5mg / mes, durante un trimestre (total: 3 dosis)
VEGF Trap-Eye: 2,0mg / mes, durante un trimestre (total: 3 dosis)
VEGF Trap-Eye: 0,5mg/trimestre (total: 2 dosis, semana 0 y 12ª)
VEGF Trap-Eye: 2,0mg/trimestre (total: 2 dosis, semana 0 y 12ª)
VEGF Trap-Eye: 4,0mg/trimestre (total: 2 dosis, semana 0 y 12ª)
Terminada esta primera fase, todos los pacientes continuaban su tratamiento según criterio “si precisa” (p r n: pro re nata), a la dosis habitual. Los criterios para re-tratamiento incluían los siguientes:
Aumento del grosor de la retina =100mcm (determinado por tomografía de coherencia ocular).
Pérdida de =5 letras unido a derrame (determinado por tomografía de coherencia ocular).
Desarrollo de nueva revascularización y/o hemorragia de la retina.
Resultados:
Los pacientes de los dos primeros grupos (dosis mensuales de 2,0mg y 0,5mg) lograron una mejora de agudeza visual de 9,0 (p<0,0001) y 5,4 (p<0,085) según puntuación de ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study), con una ganancia =15 letras ETDRS en el 29% y 19% de los pacientes (dosis de 2,0mg y 0,5mg, respectivamente).
Transcurrido el primer trimestre (donde los grupos 1 y 2 recibían inyecciones mensuales), los pacientes del grupo 1 (0,5mg) precisaron 2,5 inyecciones más (promedio); mientras que los del grupo 2 (2,0mg) requirieron como promedio 1,6 inyecciones.
El tiempo promedio para la primera re-inyección fue de 110 días. El 19% de los pacientes no precisó más inyecciones al cabo de casi un año (a la semana quincuagésimo segunda).
La disminución del grosor de la retina determinado por OCT en la semana quincuagésimo segunda, en relación al valor basal (antes de iniciarse el estudio) fue en los dos primeros grupos de tratamiento de: 143mcm (p<0,0001) en el grupo de 2,0mg, y de 125mcm (p<0,0001) en el grupo de 0,5mg.
Los pacientes de los grupos 3, 4 y 5 (que recibieron inyecciones trimestrales) obtuvieron también resultados favorables, pero no comparables con los grupos 1 y 2, con administraciones mensuales al principio del tratamiento.
Estudios clínicos fase III.-
Se ha planteado un estudio clínico en dos fases, denominado VIEW (VEGF Trap Investigation of Efficacy and safety in Wet age-related macular degeneration) 27. En la primera fase del estudio (VIEW-1) se han incluido 1.200 pacientes de Estados Unidos y Canadá. El estudio se ha planteado bajo criterios de “no-inferioridad” frente a Ranibizumab (Lucentis®). Incluye dos grupos de tratamiento con VEGF Trap-Eye y un grupo control:
1er grupo: 0,5mg / 4 semanas
2º grupo: 2,0mg/ 4 semanas, hasta totalizar 3 dosis; seguido por 2,0mg/2 meses
grupo control: Ranibizumab (Lucentis®): 0,5mg/ 4 semanas.
Tras el primer año de seguimiento, los pacientes entran en un segundo año de tratamiento según criterios p r n (si precisa).
El segundo estudio (VIEW-2) tiene un diseño similar, pero incluye a pacientes de Europa, Japón, algunos países del Pacífico y Sudamérica.
En ambos estudios (VIEW-1 y VIEW-2) el punto de evaluación será el mantenimiento de la visión en la semana quincuagésimo segunda, definiendo “mantenimiento de la visión” como una pérdida < 15 según criterio ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study).
Se puede seguir el estado de estos estudios en la página web: www.ClinicalTrials.gov
Información preliminar sobre tolerancia del VEGF Trap-Eye.-
La información disponible procede del ensayo clínico fase II CLEAR-IT2, antes comentado (ver Estudios clínicos fase II). Los que se han notificado hasta el momento, junto con su incidencia en términos porcentuales son los siguientes 28:
Hemorragia de la conjuntiva: 38,2%
Elevación transitoria de la presión intraocular: 18,5%
Problemas de refracción: 15,9%
Hemorragia de la retina: 14,6%
Pérdida de agudeza visual (a criterio del paciente, por lo tanto subjetiva): 13,4%
Desprendimiento del vítreo: 11,5%
Dolor ocular: 9,6%
DISCUSIÓN
Pegabtanib fue el primer fármaco que abrió la senda del tratamiento farmacológico de la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada. Se trata de un aptámero de ARN para la isoforma VEGF-165 29, cuya influencia en la angiogénesis, que convierte la maculopatía en degeneración macular, es, hoy se sabe, bastante limitada. Este hecho, unido a la aparición de mejores opciones terapéuticas, ha conducido a su retirada en numerosos países.
Bevacizumab (Avastin®) está indicado en la terapia oncológica, si bien una revisión de su eficacia en el tratamiento del cáncer de mama ha conducido a su retirada en algunos países. Su empleo por vía sistémica para el tratamiento de la Degeneración Macular se desechó debido a los efectos adversos. Su empleo por vía intravítrea 30 no está autorizado, si bien algunos oftalmólogos lo usan por razones estrictamente económicas, dado que la alternativa disponible cuando se redacta este artículo (diciembre, 2011) es Ranibizumab, mucho más costoso. Ambos anticuerpos monoclonales (Bevacizumab y Ranibizumab) han sido desarrollados por Genentech, perteneciente a la multinacional farmacéutica Roche Ltd.
La FDA (Food and Drug Administration) norteamericana autorizó en el año 2006 Ranibizumab (Lucentis®) para el tratamiento de las dos formas de Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada, la forma húmeda (exudativa) y la forma seca (no exudativa). La decisión de la FDA se basó en los resultados de dos estudios clínicos fundamentales (“pivotales” en el argot estadístico): MARINA 31 y ANCHOR 32. Ranibizumab es un anticuerpo monoclonal (el sufijo –mab, del inglés: monoclonal antibody) con elevada afinidad por el isotipo VEGF-A.
Se han llevado a cabo varios estudios clínicos para valorar la eficacia de Ranibizumab espaciando las inyecciones intravítreas más allá de un mes, tras un período inicial de tratamiento mensual durante el primer trimestre. Los dos estudios más importantes, conocidos con los acrónimos PIER y PrONTO, han llegado a la siguiente conclusión: si bien la administración trimestral (estudio PIER) o p r n (pro re nata) (estudio PrONTO) resultan eficaces para el paciente (determinadas por tomografía de coherencia ocular, angiografía por fluoresceína o valorando el número de líneas que el paciente deja de leer), los resultados de una administración menos frecuente que la mensual dan lugar a resultados relativamente pobres.
Así pues, la investigación de nuevos medicamentos para la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada va dirigida a obtener fármacos más eficaces y con duración de acción más prolongada. Una de las líneas de investigación más prometedoras es interferir con la ruta de señalización celular 33 que se activa tras la unión de VEGF con su receptor (VEGFR). Vatalanib ha completado los ensayos clínicos fase I y II 34. Su indicación se prevé como tratamiento adyuvante a la terapia fotodinámica y Ranibizumab. Otros productos: Pazopanib 35 y TG100801 36 interfieren con la tirosina-quinasa (una trascendental ruta de señalización celular). Estos productos se encuentran en el estadio de ensayos clínicos fase II.
Todavía más: una novedosa técnica usa la técnica del ARN de interferencia 37. Bevasiranib, es un fragmento de ARNs,i (ARN de interferencia silente) que “silencia” el ARN maduro que actúa como patrón para la síntesis de diversos factores angiogénicos. Los ensayos clínicos en las fases I y II resultaron estimulantes 38; pero el ensayo clínico fase III fue interrumpido (marzo, 2009) porque no se logró determinar un “punto final” del estudio.
Finalmente (por ahora) un nuevo producto que, mediante un vector (un adenovirus) liberaría un inhibidor del gen que codifica PEDF (Pigment Epithelium-Derived Factor), un poderoso péptido represor de la angiogénesis. Este sofisticado producto acaba de concluir los ensayos clínicos fase I 39.
El abordaje terapéutico de la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada con medicamentos contra el Factor de Crecimiento del Epitelio Vascular (fármacos anti-VEGF) ha representado un notable paso adelante en la farmacología, en términos de eficacia y seguridad.
Los estudios clínicos MARINA y ANCHOR han mostrado, sin lugar a dudas, que Ranibizumab (Lucentis®), administrado con periodicidad mensual, logra detener la degeneración de la mácula en alrededor del 94% de los pacientes; observándose una mejoría subjetiva (aumento de líneas de lectura) en casi un 40% de ellos.
Como he comentado bajo el epígrafe anterior, los estudios PIER y PrONTO han puesto en evidencia que los resultados con Ranibizumab administrado con una frecuencia superior a la mensual, consigue resultados relativamente pobres.
La preparación oftalmológica de Aflibercept denominada VEGF Trap-Eye, patentada con el nombre de fantasía de Eylea®, muestra una afinidad superior por VEGF-A que otros medicamentos anti-VEGF (Bevacizumab y Ranibizumab), bloqueando también los “Factores de Crecimiento Placentario” 1 y 2.
VEGF Trap-Eye, será probablemente aceptado en la práctica clínica si consigue una posología más cómoda de tratamiento, una vez superada la fase inicial de inyecciones mensuales; y si el precio no es superior a Ranibizumab (Lucentis®). Los primeros resultados parecen confirmarlo. Y el fabricante, Regeneron Pharmaceuticals, se ha comprometido a que su precio de venta no sea superior al que, a fecha de hoy, es el fármaco “princeps” para el tratamiento de la Degeneración Macular Asociada a Edad Avanzada.
Publicado en: http://www.info-farmacia.com/ultimas-publicaciones/afliberceptparaladegeneracionmacularasociadaaedadavanzada
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viernes, 6 de enero de 2012
Suplementos nutricionales para la retina (II)
Suplementos nutricionales para la retina (II)
En el artículo anterior de la serie hicimos una introducción al tema: centrándonos en la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), se trata de saber si existe evidencia científica para poder ofrecer un tratamiento nutricional. Es decir, si está demostrado y podemos afirmar con seguridad que añadiendo una serie de nutrientes a nuestra dieta podemos prevenir o frenar esta enfermedad.
Explicábamos que es diferente hablar de indicios que apuntan a una hipótesis, mediante investigación básica o epidemiológica, a poder asegurar que el tratamiento funciona, y para ello necesitamos ensayos clínicos bien diseñados. A día de hoy, el único estudio finalizado que por diseño y características cumple los requisitos para poder realizar estas afirmaciones (es decir, realizar recomendaciones prácticas) es el denominado AREDS (Age-Related Eye Disease Study). Existe otro estudio, llamado AREDS2, que tiene también un diseño que aportará evidencia científica in vivo, pero todavía no ha finalizado.
Por lo tanto, este post lo vamos a dedicar a hablar del AREDS.
Diseño
Se trata de un estudio multicéntrico (en diferentes centros de investigación en Estados Unidos) que estudió un total de 4.757 pacientes. Cada paciente se asignó aleatoriamente a uno de los dos grupos, el de tratamiento o el control. En el grupo de tratamiento se les aportaba una serie de nutrientes que en otros estudios previos apuntaban la posibilidad de que fueran beneficiosos para la enfermedad. Se trataba de una serie de antioxidantes y un oligoelemento. Los antioxidantes eran: vitamina A, vitamina C y beta-caroteno. El oligoelemento era el Zinc. En el grupo control se les estuvo aportando un comprimido de placebo, en apariencia igual al que se le dio el grupo control. Los sujetos a estudio y los investigadores que realizaban las exploraciones no sabían a qué grupo pertenecían.
Todos los pacientes padecían degeneración macular asociada a la edad (DMAE), que se clasificó en cuatro categorías de severidad, siendo la categoría 1 con mínimas lesiones en la mácula y la categoría 4 el grado más avanzado de la enfermedad. El seguimiento fue de 6.3 años, aunque los resultados se muestran a los 5 años de seguimiento. Se estudia la progresión de la enfermedad (el número de pacientes de cada grupo que pasan a una categoría más avanzada de DMAE) y la pérdida visual.
También hay otros objetivos en el estudio que hoy nos interesan menos. Estudiaron si el tratamiento retrasaba la aparición de cataratas, que no lo hacía. Y realizaron una encuesta nutricional, que sirvió por ejemplo para diseñar el AREDS2, pero que ahora no nos aporta el grado de evidencia que queremos.
Se trata de un estudio, indudablemente bien diseñado, con un número grande de pacientes y un seguimiento suficiente. Podemos encontrar alguna limitación para aplicar los resultados en nuestro medio. Los sujetos estudiados fueron todos estadounidenses. Dado que se trata de un estudio sobre nutrientes, la dieta varía bastante de unos países a otros, y más de unos continentes a otros. También hay que tener en cuenta los factores genéticos, demostrados en esta enfermedad, que varían de unas poblaciones a otras. Con lo cual los resultados pueden no ser fácilmente extrapolables.
Resultados: la media verdad
Son muchas webs y folletos las que nos hablan de la evidencia científica del AREDS, lo que justifica que tomemos pastillas para prevenir la degeneración macular. También en algunos sitios utilizan este estudio para afirmar que una dieta rica en vitamina A, C, etc, nos ayuda a tener los ojos más sanos.
¿Y de qué se trata?. El riesgo de que la enfermedad avance disminuyó un 25%. Este sería el resumen de los resultados cuyo texto original tenemos aquí. Un 25% es mucha reducción. El estudio está muy bien diseñado, así que podemos hacer caso a estas cifras.
El problema es que cuando resumimos demasiado, se nos pueden escapar detalles importantes.
Matizando un poco
Lo que acabo de decir, esa reducción del 25% en el riesgo, no es mentira. Pero si no explicas más, fácilmente nos lleva a conclusiones equivocadas. Ya explicábamos en el artículo anterior que hay mucho interés para ofrecernos un tratamiento para la DMAE.
Lo primero, que de las 4 categorías de la enfermedad, sólo en los estadíos 3 y 4 el tratamiento demostró ser eficaz. Teniendo en cuenta que se estima que un 80% de la población mayor de 70 años se encuentra en las categorías 1 y 2, la posible eficacia se limita bastante.
Luego tenemos la falacia del riesgo relativo frente al riesgo absoluto, que ya se ha comentado en otros blogs como en Primum no nocere. Las cifras son que en las categorías 3 y 4 el grupo placebo tenía un riesgo de progresión del 28%, y en el grupo de tratamiento hablamos del 20%. Sería entonces una disminución del 8% de riesgo absoluto. La cosa cambia bastante. Presentar los resultados como riesgo relativo (25%) siempre “infla” los resultados. Si hablamos de riesgo absoluto (8%) nos hacemos una idea más real de lo que está pasando. Si a eso añadimos que sólo es eficaz en una minoría de personas con cambios degenerativos en la retina, vemos que la cosa cambia.
Sin negar la evidencia científica (el resultado es estadísticamente significativo) conviene ponerlo en su contexto. También podemos sacar las conclusiones contando la otra parte de la historia: para la gran mayoría de personas, el tomar dosis altas de antioxidantes no sirve para nada. Y para un pequeño grupo de población, el beneficio es bastante limitado: cuando una persona concreta en el estadío “tratable”, se toma la pastilla con los antioxidantes y el zinc, lo más normal es que no se beneficie. Tenemos que tratar a 12 pacientes para que, por estadística, uno de ellos se pueda beneficiar del tratamiento.
La pérdida visual
Creo que hay una conclusión más importante que lo de pasar de una categoría a otra en su enfermedad. Esas categorías se han establecido examinando fotografías de fondo de ojo. Que tiene una importancia incuestionable para la investigación, pero las preguntas que un oftalmólogo se hace son otras. Examinar el fondo de ojo e identificar lesiones es fundamental, pero la finalidad es preservar la visión. Y si me planteo tratar o no a un paciente, tengo que saber, o estimar, qué cantidad de visión puedo hacerle recuperar. O cuánta visión evito que pierda. Por lo tanto, los resultados que presenta el estudio de prevención de pérdida visual creo que son más importantes. Establece una definición de “pérdida visual relevante”, y compara los riesgos entre el grupo tratado y el grupo placebo. Nuevamente, en los estadíos 1 y 2 no hay beneficio. Y en las categorías 3 y 4 tenemos una pérdida visual del 29% en el grupo placebo, y 23% para los que toman antioxidantes y zinc. Es decir, reducimos el riesgo absoluto en un 6%. Necesitamos tratar a 17 pacientes en estadío avanzado de la enfermedad para que, por estadística, 1 se vea beneficiado. Es decir, un resultado peor que el 8% de antes.
Conclusiones
Por una parte, no hay evidencia ninguna de que podamos prevenir la enfermedad con aporte nutricional. Por otra parte, las dosis de antioxidantes y zinc en el estudio son muy altas, que no se consiguen sólo con una dieta más rica en frutas y verduras. Por lo tanto, esas afirmaciones tan optimistas que podemos leer por ahí, y que comentábamos al principio del artículo (que si prevenimos la DMAE, que si las verduras son buenas para los ojos) no están basadas en criterios sólidos.
Olvidándonos entonces de la prevención y de recomendar una dieta más vegetariana *, tenemos al paciente con la enfermedad instaurada y la posibilidad de mandar un complemento nutricional para alcanzar las cifras utilizadas en el AREDS. Entonces, ¿qué hacemos?. ¿Un paciente con DMAE debe tomar estos suplementos?. Vemos que los resultados no son tan buenos como parecían. No se reduce en global un 25% el riesgo. Si hablamos de pérdida visual, sólo se beneficiarían 6 de cada 100 pacientes que tratáramos, y sólo seleccionando los cuadros más avanzados (una minoría). Por otro lado, estas conclusiones serían válidas en un ámbito geográfico muy distinto: las características genéticas y de alimentación varían mucho entre la población estadounidense y la española o la hispanoamericana. Así que, aunque se trata de un estudio bien diseñado que aporta evidencia científica indudable, no es tan fácil llevar estas pruebas a la práctica clínica.
Y nos falta un detalle fundamental: hablamos de beneficios pero no de riesgos. La decisión de prescribir un tratamiento depende de un balance entre riesgos y beneficios. En este artículo hemos hablado de los posibles beneficios. En el próximo artículo de la serie hablaremos de riesgos.
Publicado en: http://ocularis.es/blog/?p=846
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En el artículo anterior de la serie hicimos una introducción al tema: centrándonos en la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), se trata de saber si existe evidencia científica para poder ofrecer un tratamiento nutricional. Es decir, si está demostrado y podemos afirmar con seguridad que añadiendo una serie de nutrientes a nuestra dieta podemos prevenir o frenar esta enfermedad.
Explicábamos que es diferente hablar de indicios que apuntan a una hipótesis, mediante investigación básica o epidemiológica, a poder asegurar que el tratamiento funciona, y para ello necesitamos ensayos clínicos bien diseñados. A día de hoy, el único estudio finalizado que por diseño y características cumple los requisitos para poder realizar estas afirmaciones (es decir, realizar recomendaciones prácticas) es el denominado AREDS (Age-Related Eye Disease Study). Existe otro estudio, llamado AREDS2, que tiene también un diseño que aportará evidencia científica in vivo, pero todavía no ha finalizado.
Por lo tanto, este post lo vamos a dedicar a hablar del AREDS.
Diseño
Se trata de un estudio multicéntrico (en diferentes centros de investigación en Estados Unidos) que estudió un total de 4.757 pacientes. Cada paciente se asignó aleatoriamente a uno de los dos grupos, el de tratamiento o el control. En el grupo de tratamiento se les aportaba una serie de nutrientes que en otros estudios previos apuntaban la posibilidad de que fueran beneficiosos para la enfermedad. Se trataba de una serie de antioxidantes y un oligoelemento. Los antioxidantes eran: vitamina A, vitamina C y beta-caroteno. El oligoelemento era el Zinc. En el grupo control se les estuvo aportando un comprimido de placebo, en apariencia igual al que se le dio el grupo control. Los sujetos a estudio y los investigadores que realizaban las exploraciones no sabían a qué grupo pertenecían.
Todos los pacientes padecían degeneración macular asociada a la edad (DMAE), que se clasificó en cuatro categorías de severidad, siendo la categoría 1 con mínimas lesiones en la mácula y la categoría 4 el grado más avanzado de la enfermedad. El seguimiento fue de 6.3 años, aunque los resultados se muestran a los 5 años de seguimiento. Se estudia la progresión de la enfermedad (el número de pacientes de cada grupo que pasan a una categoría más avanzada de DMAE) y la pérdida visual.
También hay otros objetivos en el estudio que hoy nos interesan menos. Estudiaron si el tratamiento retrasaba la aparición de cataratas, que no lo hacía. Y realizaron una encuesta nutricional, que sirvió por ejemplo para diseñar el AREDS2, pero que ahora no nos aporta el grado de evidencia que queremos.
Se trata de un estudio, indudablemente bien diseñado, con un número grande de pacientes y un seguimiento suficiente. Podemos encontrar alguna limitación para aplicar los resultados en nuestro medio. Los sujetos estudiados fueron todos estadounidenses. Dado que se trata de un estudio sobre nutrientes, la dieta varía bastante de unos países a otros, y más de unos continentes a otros. También hay que tener en cuenta los factores genéticos, demostrados en esta enfermedad, que varían de unas poblaciones a otras. Con lo cual los resultados pueden no ser fácilmente extrapolables.
Resultados: la media verdad
Son muchas webs y folletos las que nos hablan de la evidencia científica del AREDS, lo que justifica que tomemos pastillas para prevenir la degeneración macular. También en algunos sitios utilizan este estudio para afirmar que una dieta rica en vitamina A, C, etc, nos ayuda a tener los ojos más sanos.
¿Y de qué se trata?. El riesgo de que la enfermedad avance disminuyó un 25%. Este sería el resumen de los resultados cuyo texto original tenemos aquí. Un 25% es mucha reducción. El estudio está muy bien diseñado, así que podemos hacer caso a estas cifras.
El problema es que cuando resumimos demasiado, se nos pueden escapar detalles importantes.
Matizando un poco
Lo que acabo de decir, esa reducción del 25% en el riesgo, no es mentira. Pero si no explicas más, fácilmente nos lleva a conclusiones equivocadas. Ya explicábamos en el artículo anterior que hay mucho interés para ofrecernos un tratamiento para la DMAE.
Lo primero, que de las 4 categorías de la enfermedad, sólo en los estadíos 3 y 4 el tratamiento demostró ser eficaz. Teniendo en cuenta que se estima que un 80% de la población mayor de 70 años se encuentra en las categorías 1 y 2, la posible eficacia se limita bastante.
Luego tenemos la falacia del riesgo relativo frente al riesgo absoluto, que ya se ha comentado en otros blogs como en Primum no nocere. Las cifras son que en las categorías 3 y 4 el grupo placebo tenía un riesgo de progresión del 28%, y en el grupo de tratamiento hablamos del 20%. Sería entonces una disminución del 8% de riesgo absoluto. La cosa cambia bastante. Presentar los resultados como riesgo relativo (25%) siempre “infla” los resultados. Si hablamos de riesgo absoluto (8%) nos hacemos una idea más real de lo que está pasando. Si a eso añadimos que sólo es eficaz en una minoría de personas con cambios degenerativos en la retina, vemos que la cosa cambia.
Sin negar la evidencia científica (el resultado es estadísticamente significativo) conviene ponerlo en su contexto. También podemos sacar las conclusiones contando la otra parte de la historia: para la gran mayoría de personas, el tomar dosis altas de antioxidantes no sirve para nada. Y para un pequeño grupo de población, el beneficio es bastante limitado: cuando una persona concreta en el estadío “tratable”, se toma la pastilla con los antioxidantes y el zinc, lo más normal es que no se beneficie. Tenemos que tratar a 12 pacientes para que, por estadística, uno de ellos se pueda beneficiar del tratamiento.
La pérdida visual
Creo que hay una conclusión más importante que lo de pasar de una categoría a otra en su enfermedad. Esas categorías se han establecido examinando fotografías de fondo de ojo. Que tiene una importancia incuestionable para la investigación, pero las preguntas que un oftalmólogo se hace son otras. Examinar el fondo de ojo e identificar lesiones es fundamental, pero la finalidad es preservar la visión. Y si me planteo tratar o no a un paciente, tengo que saber, o estimar, qué cantidad de visión puedo hacerle recuperar. O cuánta visión evito que pierda. Por lo tanto, los resultados que presenta el estudio de prevención de pérdida visual creo que son más importantes. Establece una definición de “pérdida visual relevante”, y compara los riesgos entre el grupo tratado y el grupo placebo. Nuevamente, en los estadíos 1 y 2 no hay beneficio. Y en las categorías 3 y 4 tenemos una pérdida visual del 29% en el grupo placebo, y 23% para los que toman antioxidantes y zinc. Es decir, reducimos el riesgo absoluto en un 6%. Necesitamos tratar a 17 pacientes en estadío avanzado de la enfermedad para que, por estadística, 1 se vea beneficiado. Es decir, un resultado peor que el 8% de antes.
Conclusiones
Por una parte, no hay evidencia ninguna de que podamos prevenir la enfermedad con aporte nutricional. Por otra parte, las dosis de antioxidantes y zinc en el estudio son muy altas, que no se consiguen sólo con una dieta más rica en frutas y verduras. Por lo tanto, esas afirmaciones tan optimistas que podemos leer por ahí, y que comentábamos al principio del artículo (que si prevenimos la DMAE, que si las verduras son buenas para los ojos) no están basadas en criterios sólidos.
Olvidándonos entonces de la prevención y de recomendar una dieta más vegetariana *, tenemos al paciente con la enfermedad instaurada y la posibilidad de mandar un complemento nutricional para alcanzar las cifras utilizadas en el AREDS. Entonces, ¿qué hacemos?. ¿Un paciente con DMAE debe tomar estos suplementos?. Vemos que los resultados no son tan buenos como parecían. No se reduce en global un 25% el riesgo. Si hablamos de pérdida visual, sólo se beneficiarían 6 de cada 100 pacientes que tratáramos, y sólo seleccionando los cuadros más avanzados (una minoría). Por otro lado, estas conclusiones serían válidas en un ámbito geográfico muy distinto: las características genéticas y de alimentación varían mucho entre la población estadounidense y la española o la hispanoamericana. Así que, aunque se trata de un estudio bien diseñado que aporta evidencia científica indudable, no es tan fácil llevar estas pruebas a la práctica clínica.
Y nos falta un detalle fundamental: hablamos de beneficios pero no de riesgos. La decisión de prescribir un tratamiento depende de un balance entre riesgos y beneficios. En este artículo hemos hablado de los posibles beneficios. En el próximo artículo de la serie hablaremos de riesgos.
Publicado en: http://ocularis.es/blog/?p=846
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jueves, 5 de enero de 2012
Descubren que en los ojos hay una fuente de células madre neuronales.
En el futuro, los pacientes que necesiten células madre neurales perfectamente adaptadas las podrán encontrar en sus propios ojos. Un equipo de investigadores, según informa en la revista ‘Cell Stem Cell’, ha identificado células madre adultas del sistema nervioso central en una capa de células de la parte posterior del ojo.
Esta capa de células, conocida como epitelio pigmentario retiniano (EPR), apoya a los fotorreceptores de la retina; sin ella, los fotorreceptores, y la visión, se pierden. El nuevo estudio demuestra que el EPR también alberga la capacidad de auto-renovación de células madre, que pueden producir cultivos de crecimiento activo bajo las condiciones adecuadas, y también pueden ser inducidas a formar otros tipos de células.
"Podemos obtener estas células de una persona de 99 años de edad", afirma Sally Temple, del Instituto Neural Stem Cell, en Rensselaer, Nueva York, quien explica que "estas células se establecen en el embrión y puede permanecer latentes durante 100 años".
El equipo de Temple obtuvo las células madre derivadas del EPR de los ojos de donantes, horas inmediatamente después de su muerte. Sin embargo, las células también pueden ser aisladas del líquido que rodea a la retina en la parte posterior del ojo, lo que significa que son accesibles también en personas vivas. Temple afirma que tenía curiosidad sobre el potencial de proliferación de EPR porque el tejido es capaz de regenerar toda la retina de las salamandras, aunque su plasticidad en la edad adulta parecía haberse perdido en ratones y gallinas.
En el estudio, se colocó tejido tomado de EPR de cadáveres de 22 años de edad a cadáveres de 99 años de edad, en varias condiciones de cultivo; los investigadores observaron entonces una serie de condiciones de división celular -no todas las células de la EPR tienen este potencial regenerativo -aunque sí, al menos, un 10 por ciento de ellas.
Otros trabajos más detallados mostraron que estas células son pluripotentes, lo que significa que pueden formar diferentes tipos de células. Otras implicaciones incluyen, por ejemplo, la capacidad de estas células para explicar enfermedades del ojo y su potencial para estimular la reparación controlada del ojo en millones de personas que sufren de degeneración macular relacionada con la edad.
Publicado en: http://www.liderdoctor.es/2012/01/05/descubren-que-en-los-ojos-hay-una-fuente-de-clulas-madre-neuronales/
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